Laatste nieuws

Glycosylering

Glycosylering van eiwitten is het koppelen van suikers (ook wel glycanen of koolhydraatstructuren genoemd) aan eiwitten (ook proteïnen genoemd): hierdoor ontstaat een glycoproteïne. Eitwitglycosylering is een essentieel proces: de helft van de menselijke eiwitten is geglycosyleerd.

Congenitale Defecten in de Glycosylering

Glycanen spelen een belangrijke rol in de functie van glycoproteïnen, zoals de regulatie van eiwitexpressie, waarborgen van eiwitstructuur en -stabiliteit, moduleren van enzymactiviteit en celmigratie. Hierdoor is het goed te begrijpen dat een genetisch defect, leidend tot een gestoorde glycosylering van proteïnen, leidt tot een heel gevarieerd ziektebeeld met vaak ernstige gevolgen. Deze ziekten worden Congenitale Defecten in de Glycosylering (CDG) genoemd en zijn een recent ontdekte groep van aangeboren afwijkingen. PMM2-CDG (vroeger CDG-Ia genoemd), een zogenoemd N-glycosyleringsdefect, werd in 1987 beschreven, maar pas in 1995 gekarakteriseerd. Het aantal nieuwe CDG-subtypes groeit sindsdien continu.

Subtypes
Bij een groot deel van de patiënten is het onderliggende CDG-subtype niet volledig opgehelderd. Tot nu toe zijn er ongeveer 300 patiënten met PMM2-CDG bekend, dit is de grootste subgroep binnen de grote groep van CDG-patiënten. Van de andere subtypes zijn veel minder patiënten bekend, bijvoorbeeld slechts 30 patiënten van het enige behandelbare CDG-type: PMI-CDG, vroeger CDG-Ib.

Symptomen
Door deze ernstige, erfelijke stofwisselingsziekte, waarbij de glycosylering van eiwitten verstoord is, ontstaan veelvuldig ernstige ziekteverschijnselen in het gehele lichaam. De klachtenpresentatie bij CDG-patiënten is enorm divers: twee patiënten met hetzelfde type CDG kunnen heel verschillende klachten hebben. Ook de ernst van de ziekte wisselt per patiënt. Vaak voorkomende kenmerken van CDG zijn een achterstand in de motorische en mentale ontwikkeling, spierhypotonie, een opvallend uiterlijk (onder andere ingetrokken tepels) en stollingsstoornissen.

Dystroglycanopathiën
Naast het hierboven besproken algemene type glycosylering bestaan er ook uiterst specifieke soorten. In een subgroep van de congenitale spierdystrofiën (CMD), de dystroglycanopathiën, is er slechts 1 eiwit bekend, alfa-dystroglycaan, dat een zogenaamde O-mannosyl glycaan bevat. In overeenstemming met het weefselspecifieke glycosyleringspatroon zijn bij deze groep ziekten met name de spieren, hersenen en ogen aangetast, zoals bij het Walker-Warburg Syndroom (WWS) en Muscle-Eye-Brain disease.

Subtypes
Bij een groot deel van de dystroglycanopathie patiënten is het onderliggende subtype nog niet bekend. Het grootste deel van de patiënten met een zeer ernstige presentatie van het Walker-Warburg syndroom worden veroorzaakt door mutaties in POMT1 (voor meer klinische informatiue over het Walker-Warburg syndroom volg deze link). In het relatief milde spectrum van een Limb-girdle spierzwakte worden vaak mutaties in FKRP terug gevonden. De diagnose is meestal gebaseerd op klinische gronden, soms aangevuld met specifieke immunohistochemische kleuringen in spierweefsel. Voor deze groep ziekten bestaat geen diagnostiek screening in bloed.

Symptomen
De dystroglycanopathiën, zoals het Walker-Warburg Syndroom en Muscle-Eye-Brain disease, vormen een subgroep van de congenitale spierdystrofiën. Bij deze categorie van patiënten met een glycosyleringsziekte is er sprake van een breed spectrum in de ernst van de aandoening. De ziekte kan zich presenteren bij jonge kindjes met een zeer ernstig beloop van congenitale spierdystrofie, structurele hersenafwijkingen (lissencephalie, polymicrogyrie) en oogafwijkingen (o.a. opticus atrofie)1. Bij volwassenen zijn de symptomen vaak beperkt tot de spieren, waarbij een limb-girdle spierdystrofie aanwezig is. Er is helaas nog geen vorm van behandeling beschikbaar voor deze groep ziekten.

 

1. Van Reeuwijk J, Maugenre,S., van den,E.C., Verrips,A., Bertini,E., Muntoni,F., Merlini,L., Scheffer,H., Brunner,H.G., Guicheney,P., and van,B.H. (2006). The expanding phenotype of POMT1 mutations: from Walker-Warburg syndrome to congenital muscular dystrophy, microcephaly, and mental retardation. Hum. Mutat. 27, 453-459.